Gebelerin
rutin takiplerinde 11-14. hafta muayenesi özellikle önem taşır. Bu haftada
İkili test yapılır, bebeğin Down sendromu riski hesaplanır.
Hikayenin bu kısmında öncelikle Down Sendromu ne demek onu tartışalım
isterseniz.
Down sendromu, trizomi 21; genetik düzensizlik
sonucu insanın 21. kromozom çiftinde fazladan bir kromozom bulunması durumu ve
bunun sonucu olarak ortaya çıkan genetik bir farklılıktır.
Down
sendromu vücutta yapısal ve fonksiyonel değişiklikler ile karakterize edilir.
Vücuttaki küçük ve büyük farklılıkların kombinasyonu yapısal olarak sergilenir.
Down
sendromu sık sık zihinsel kavramadaki bozukluklar ve fiziksel gelişimin tipik
yüz görünümü gibi farklı olmasıyla ilişkilendirilir. Çoğunlukla hafif veya orta
seviyeli öğrenme güçlüğü gibi sorunlar taşır.
Down
sendromu gebelik sırasında ya da doğumda tanımlanabilen bir rahatsızlıktır.
Down sendromuna her 800 ile 1000 doğumda 1 oranında rastlanır;
istatistikler anne yaşının artışıyla bu oranın yükseldiğini göstermiştir, diğer
etkenlerin payı küçüktür.
Down
Sendromu ilk kez İngiliz hekim John Langdon Down tarafından 1866’da sistematik
bir şekilde sınıflandırılmış ve sendrom olarak tanılanmıştır. Sendrom, doktorun
ismi olan “Down sendromu” olarak söylenmeye başlamıştır. 1959’da Jérôme
Lejeune tarafından 21. kromozomun trizomisi olduğu tanımlanmıştır.
Down
Sendromu’nun Özellikleri
Kulaklar kafada normalden düşük bir seviyede durur ve gözler birbirinden ayrık
ve çekik görünür. (Bu görünüm moğol ırkına benzetilerek mongolizm olarak ta
ifade edilir.) Dil, normal konuşmayı önleyecek kadar genişlemiştir. Ensede
genellikle boğumlar vardır. Bu bebeklerin tonusları (vücut gerginliği)
düşüktür. Geniş el, kısa ve tombul parmak ve sıklıkla avuç içlerinden birinde
ya da ikisinde “Simian çizgisi” denilen tek bir çizgi vardır. Ellerin serçe
parmakları genellikle içe doğru kıvrımlıdır. Vücut kısa ve tıknazdır. Çocukluk
dönemlerinde solunum hastalıkları, kalp bozukluklarına rastlanabilir. Yaşam
süreleri geçmiş yüzyılda düşük seyretmişken günümüzde gelişen tıp ve iyi bakım
sonucunda bu yaş ortalama DS’lu kişi ömrü 50 yaş civarında seyretmektedir.
Down
sendromunun getirilerinden biri de hafif ila orta düzey arasında değişebilen
zeka geriliğidir ; bu oran Mozaik Down sendromunda 10-30 oranında
yukarıdadır.
Down
sendromu gebelikte tanınabilen bir genetik farklılıktır. İkili tarama testi,
üçlü tarama testi, ultrasonografi ve diğer bazı tanı yöntemleri ile Down
sendromundan şüphelenilen gebeliklerde ileri tetkikler yapılır. CVS veya
amniyosentez ile kesin tanı konur. Down sendromu saptanmışsa aileye ayrıntılı
genetik danışmanlık verilir.
İkili
test Nedir?
İkili
test 11-14. haftalar arasında ultrasonografi yardımıyla fetusun nuchal translucency- ense
kalınlığı (NT) kadın doğum uzmanı tarafından ölçülerek,
annenden alınan kandan bazı biyokimyasal belirteçlerinde test ile kombine
edilmesi ile risk hesaplayan bir TARAMA yöntemidir.
Tarama Yöntemi olmasının altını çizyoruz çünkü kesin tanı bu test ile
konulamaz!
Riski yüksek çıkanlarda 11-14. haftalarda CVS- corion villus
sample- bebeğin eşinden parça alınıp veya 16-18. haftalarda Amniyosentez- Bebeğin
içinde bulunduğu sıvıdan örnek alınıp genetik incelemesi önerilir.
Bu iki ileri tetkikte anne karnındaki ortamın bütünlüğü bozulduğundan bebeğin
düşme riski vardır. Düşük oranda olsa da annenin enfeksiyon kapma ihtimali
vardır.
Anne
Kanından Fetal DNA bakılması
Serbest Fetal DNA nedir? (non-invasiv prenatal test (NIPT)
Serbest
fetal DNA = cffDNA= Cell free fetal DNA)
Serbest fetal DNA gebelik sırasında plasentadan anne kanına geçen ve hücre
içerisinde bulunmayan serbest olarak saptanan genetik materyaldir. Anne kanında
fetusa ait intakt hücreler de saptanabilir ancak bunlar çok nadirdir ve genetik
inceleme için kullanışlı değildir . Anne kanında bebeğe ait hücrelerin yıllarca
kalabileceği bildirilmiştir, bir araştırmada 27 yıl önceki gebeliğe ait
hücreler saptanmıştır . Anne kanında fetal DNA ilk defa Lo YM ve arkadaşları
tarafından 1997 yılında gösterilmiştir.
Anne
kanında fetusa ait serbest genetik materyal DNA ve RNA şeklinde olabilir.
DNA’nın esas kaynağının plasentadaki sitsityotrofoblastların apopitozu olduğu
düşünülmektedir . Serbest DNA plasenta kaynaklı olduğundan plasental mozaizm ve
fetoplasental uyumsuzluklar yanlış pozitif ve yanlış negatif sonuçlara neden
olabilir nadiren. Benzer şekilde mozaik trizomi durumlarında da tanı yanıltıcı
olabilir.
Serbest
fetal DNA gebelikte nadiren 5. hafta (son adete göre) kadar erken dönemde
saptanabilse de genellikle 9. haftadan sonra saptanabilmektedir . Fetal kan
dolaşımı başlamadan önce anne kanında serbest DNA saptanması bunun
trofoblastlar kaynaklı olduğunu düşündürmektedir. Anne kanında serbest fetal
DNA’nın yarı ömrü dakikalarla ifade edilebilecek kadar kısa saptanmıştır . Bu
nedenle doğumdan yaklaşık 2 saat sonra anne kanında saptanamadığı bildirilmişir .
İlk
trimesterin sonlarında anne plazmasındaki total DNA’nın yaklaşık %10-15’i fetal
DNA’dan oluşurken gebeliğin son aylarında bu oran artar ve %50’yi bulur. Anne
kilosu arttıkça fetal DNA konsantrasyonunun azaldığı saptanmıştır. Lo ve ark.
anne kanındaki serbest DNA’nın %2-6’sını fetal serbest DNA’nın oluşturduğunu
saptamıştır. Serbest RNA yarı ömrü de dakikalarla ölçülebilecek kadar kısa
bulunmuştur ancak gebelik ayları boyunca daha stabil bir konsantrasyonda
saptandığı bildirilmiştir .
Prenatal
tarama amacıyla serbest fetal DNA testi:
(ACOG, Committee Opinion, 2012)
– Serbest fetal DNA rutin bir tarama testi olarak kullanılmamalıdır. Aile
bilgilendirilerek önerilen ek bir tarama testi olarak kullanılabilir.
– cffDNA günümüzde kullanılan tarama testlerine yüksek doğruluk oranı olan bir
alternatifdir ancak rutin uygulanamayacak kadar pahalıdır bu nedenle günümüzde
kullanılan tarama testlerine (ikili, üçlü, dörtlü test) devam edilmelidir.
– Düşük risk grubuna ve çoğul gebeliklere önerilmemelidir çünkü bu gruplarda
yeterince değerlendirme yapılmamıştır.
– Test sonucunun negatif yani normal gelmesi bebeğin tamamen normal olduğunu
garanti ettirmez, bu şekilde bilgi verimelidir aileye.
– Test sonucunun pozitif gelmesi (bebeğin trizomi olabileceğini bildirmesi)
durumunda kesin tanı için genetik danışma ve amniyosentez, cvs gibi invaziv
testler önerilmelidir.
– Test yalnızca yaygın bilinen trizomiler (21, 13, 18) hakkında bilgi verir.
Diğer genetik hastalıklar hakkında bilgi veremez. Aile bilgilendirilirken bu
konu da belirtilmelidir.
– Serbest fetal DNA testi uygulanmadan önce genetik hastalıklar açısından aile
hikayesi alınmalıdır ki gerekirse genetik hastalıklar açısından diğer testler
uygulanabilsin.
– Eğer ultrasonografide bebeğe ait yapısal anomali saptanmışsa amniyosentez
gibi invaziv testler önerilmelidir çünkü cffDNA sadece trizomileri
belirleyebilir.
– Serbest fetal DNA testi amniyosentez gibi invaziv testler kadar doğru ve
kesin sonuç veremez. Bu açıdan bu testlerin yerini alamamıştır ancak alternatif
bir seçenektir.
– Aşağıdaki listede belirtilen endikasyonlarda yüksek risk grubuna tarama testi
olarak önerilebilir. Down sendromlu bebekleri %98-99 sensitivite ile
belirleyecektir (%0.5 yanlış pozitiflik oranı ile).
Serbest
fetal DNA testinin önerildiği durumlar:
(ACOG, Committee Opinion, 2012)
– Doğumda anne yaşının 35 veya üzerinde olacağı gebelikler
– Ultrasonografide fetal “anoploidi” bulguları izlenmesi
– Daha önce trizomili gebelik öyküsü
– İkili, üçlü, dörtlü tarama testlerinde yüksek risk saptanması
– Ebeveynlerde trizomi 21 veya 13 artmış riski ile birlikte dengeli
robertsonian translokasyon saptanması
Serbest
fetal DNA’nın trizomiler dışında kullanılabileceği alanlar:
– Annede X-linked hatsalıkların varlığı durumunda bebeğin cinsiyetinin
gebeliğin erken haftalarında saptanması için kullanılabilir. Diğer yöntemlerle
cinsiyet daha geç haftalarda saptanacaktır ve invaziv yöntemlerde düşük riski
olacaktır. Duchenne müskuler distrofi ve hemofili en yaygın x-linked
hastalıklardır. Bu hastalıklar erkek bebeklerde belirgin olur çünkü tek bir
tane X kromozomu vardır ve hastalıklı X kromozomunu kompanse edecek ikinci X
kromozomu mevcut değildir.
– Kalıtımsal hastalıklar açısından riskli ailelerde genetik çalışma için cffDNA
analizi yapılabilir.
– Rh faktör taraması amacıyla kullanılabilir. Maliyet yüksekliği nedeniyle bu
amaçla rutin kullanılmamaktadır ancak immunizasyon durumunda kullanılabilir.
– Bazı araştırmalarda cffDNA’nın preeklampsi gelişecek gebeliklerde daha yüksek
konsantrasyonda saptandığı bildirilmiştir. Preeklampsiyi öngörmede
kullanılabileceği bildirilmiştir.
– Bu yöntemle hamileliğin çok erken haftalarında (4.-5. haftalar) bebeğin
cinsiyetinin belirlenebilir olması cinsiyet seçerek küretaj-düşük işlemlerine
sebep olabilir. Bu açıdan etik tartışmalar meydana gelmiştir.
Yanlış
negatiflik durumları:
– Yeterli DNA materyalinin elde edilememesi
– cffDNA miktarının kişiler arasında farklılık gösterebilmesi ve yeterli
miktarda bulunamaması.
Yanlış
pozitiflik durumları:
– Kontaminasyom
– Tespit edilmemiş vanishing-twin sendromu
– Plasental mozaizm
– Maternal mozaizm
Test
için alınan kan örneklerinin yaklaşık %2-5 kadarında sonuç elde
edilememektedir. Bu durumda tekrar kan alınarak analize gönderilmesi gerekir.
Bu durumun olabileceği en baştan hasta bilgilendirilirken anlatılmalıdır.
Prenatest®,
Nifty®, Maternit 21®, Verifi®, Harmony® Panorama® gibi isimlerle piyasada bulunmaktadır. Bu
testlerin henüz piyasa fiyatı yüksek olmakla beraber ilerleyen yıllarda
maliyeti ve fiyatı düşecektir.
Non-İnvasiv
Prenatal TEST (NIPT) ile;
- Trizomi
21, 18, 13 16, 22, Turner, Kleinfelter, XXX, XYY
- Mikrodelesyon
Sendromları
- Di
George – 22q11.2 del 1/4000
- Prader
Willi/Angelman – 15q del 1/10000
- Jacobsen -11q del 1/100000
- Langer Giedion - 8q del
- Cri-du-chat-5p del 1/50000
- Wolf Hirschhorn - 4p 1//50000
- 1p36 syndrome 1/5000 hastalıkları da tanı alabilmektedir.